La malaltia d’Alzheimer (EA) és la principal causa de mortalitat en les persones amb síndrome de Down (SD). La triplicació del cromosoma 21, que conté el gen de la proteïna precursora de l’amiloide (APP), predisposa genèticament aquestes persones a desenvolupar una forma genèticament determinada de EA (EA associada a la SD, o DSAD), la patologia de la qual comença aproximadament una dècada abans de l’edat mitjana d’aparició de la demència. Tot i que recentment hi ha hagut grans avenços en els biomarcadors en líquid cefaloraquidi i en sang, com ara el β-amiloide o la pTau217, aquests només reflecteixen una part de la complexa biologia de la malaltia, que implica mecanismes com la neuroinflamació, l’estrès oxidatiu o la fallada sinàptica. Per això, cal explorar noves vies moleculars per comprendre’n millor la progressió.
En aquest context, les vesícules extracel·lulars (EVs) han guanyat un interès creixent: són diminutes partícules alliberades per pràcticament totes les cèl·lules, que transporten molècules que reflecteixen la identitat i l’ambient de la seva cèl·lula d’origen. Les EVs derivades del cervell (BDEVs) poden travessar la barrera que protegeix el cervell i arribar a la sang perifèrica, on es poden enriquir selectivament les derivades de neurones (NDEVs) i d’un tipus de cèl·lula inflamatòria del cervell, els astròcits (ADEVs), oferint una «finestra» no invasiva al sistema nerviós central. La majoria dels estudis d’EVs s’han basat en assajos que mesuren una sola proteïna. En canvi, plataformes ultrasensibles com NULISAseq permeten mesurar moltes proteïnes alhora amb una sensibilitat extremadament alta, però fins ara no s’havien aplicat a les EVs. Aquest estudi, publicat a Alzheimer’s Research & Therapy, representa la seva primera aplicació per caracteritzar BDEVs en plasma al llarg del continu de la MA en la SD.
Què es va fer en aquest estudi?
Aquest estudi transversal de prova de concepte va incloure mostres de plasma de 57 participants: 14 controls sense síndrome de Down ni deteriorament cognitiu, 20 adults amb SD asimptomàtics per a la MA (aDS) i 23 simptomàtics (sDS). A partir d’aquest plasma, es van enriquir per separat NDEVs i ADEVs, per analitzar-les després amb el panell NULISAseq CNS, que quantifica 127 proteïnes del sistema nerviós central i inflamatòries. Es va comparar la capacitat de detecció amb la plataforma Olink, amb dades obtingudes en una cohort independent, es van caracteritzar els perfils de proteïnes diferencials entre grups i es va analitzar la seva correlació amb biomarcadors plasmàtics establerts de la MA (pTau217, NfL i GFAP).
Resultats principals
- NULISAseq va mostrar una capacitat de detecció molt superior en ADEVs (87,4 % del total de proteïnes del panell) respecte a Olink (11,9 %) en una cohort independent, confirmant la seva idoneïtat per analitzar les proteïnes poc abundants de les EVs.
- La caracterització va revelar signatures de neurodegeneració, inflamació i estrès vascular/metabòlic.
- Les NDEVs van mostrar els canvis més amplis, amb un augment del marcador d’estrès metabòlic PGK1 i un increment gradual de la proteïna inflamatòria CXCL10, així com dels marcadors de dany axonal i neuronal NEFH i NPY al llarg del continu de la malaltia.
- Les ADEVs van presentar un perfil més restringit, dominat per canvis en l’α-sinucleïna fosforilada (pSNCA129), associada amb disfunció sinàptica, i el marcador d’estrès vascular FLT1.
- La FLT1 en les ADEVs, i la CXCL10, NEFH, PGK1 i NPY en les NDEVs, es van correlacionar significativament amb els biomarcadors plasmàtics de la MA, reforçant-ne la rellevància biològica.
Per què és important?
Aquest treball és el primer a aplicar la tecnologia NULISAseq a vesícules extracel·lulars específiques de tipus cel·lular derivades del cervell. Captar el que passa al cervell sol requerir proves invasives com la punció lumbar, i en el plasma els senyals d’origen cerebral sovint queden tan diluïts que molts passen desapercebuts. Aquest estudi demostra que, aïllant de la sang les vesícules que alliberen neurones i aquelles cèl·lules inflamatòries, aquests senyals es recuperen i, a més, es poden atribuir a un tipus cel·lular concret, cosa que els biomarcadors plasmàtics actuals no sempre distingeixen. Així, les BDEVs complementen biomarcadors plasmàtics com la pTau217, la NfL o la GFAP, oferint una visió de quines cèl·lules s’estan alterant i per quines vies, la qual cosa pot ajudar a prioritzar noves dianes terapèutiques i biomarcadors en l’Alzheimer associat a la síndrome de Down.