La enfermedad de Alzheimer (EA) es la principal causa de mortalidad en las personas con síndrome de Down (SD). La triplicación del cromosoma 21, que contiene el gen de la proteína precursora del amiloide (APP), predispone genéticamente a estas personas a desarrollar una forma genéticamente determinada de EA (EA asociada al SD, o DSAD), cuya patología comienza aproximadamente una década antes de la edad media de aparición de la demencia. Aunque recientemente ha habido grandes avances en los biomarcadores en líquido cefalorraquídeo y en sangre, como β-amiloide o pTau217, estos reflejan solo una parte de la compleja biología de la enfermedad, que implica mecanismos como la neuroinflamación, el estrés oxidativo o el fallo sináptico. Por ello, es necesario explorar nuevas vías moleculares para comprender mejor su progresión.
En este contexto, las vesículas extracelulares (EVs) han ganado un creciente interés: son partículas de tamaño muy pequeño liberadas por prácticamente todas las células, transportando moléculas que reflejan la identidad y ambiente de su célula de origen. Las EVs derivadas del cerebro (BDEV) pueden atravesar la barrera hematoencefálica, la cual protege el cerebro, y alcanzar la sangre periférica. En sangre, es posible enriquecer selectivamente las EVs derivadas de neuronas (NDEV) y de un tipo de célula inflamatoria del cerebro, los astrocitos (ADEV), ofreciendo una «ventana» no invasiva al sistema nervioso central. La mayoría de los estudios de EVs se han basado en ensayos que miden una sola proteína. Frente a ellos, plataformas ultrasensibles como NULISAseq permiten medir muchas proteínas a la vez con una sensibilidad extremadamente alta, sin embargo, hasta el momento, no se habían aplicado a las EVs. Este estudio, publicado en Alzheimer’s Research & Therapy, representa su primera aplicación para caracterizar BDEV en plasma a lo largo del continuo de la EA en el SD.
¿Qué se hizo en este estudio?
Este estudio transversal de prueba de concepto incluyó muestras de plasma de 57 participantes: 14 controles sin síndrome de Down ni deterioro cognitivo, 20 adultos con SD asintomáticos para la EA (aDS) y 23 sintomáticos (sDS). A partir de este plasma, se enriquecieron por separado NDEVs y ADEVs, para ser después analizadas con el panel NULISAseq CNS, que cuantifica 127 proteínas del sistema nervioso central e inflamatorias. Se comparó la capacidad de detección frente a la plataforma Olink, con datos obtenidos en una cohorte independiente, se caracterizaron los perfiles de proteínas diferenciales entre grupos y se analizó su correlación con biomarcadores plasmáticos establecidos de la EA (pTau217, NfL y GFAP).
Principales resultados
- NULISAseq mostró una capacidad de detección muy superior en ADEV (87,4 % del total de proteínas del panel) frente a Olink (11,9 %) en una cohorte independiente, confirmando su idoneidad para analizar las proteínas poco abundantes de las EVs.
- La caracterización reveló firmas de neurodegeneración, inflamación y estrés vascular/metabólico.
- Las NDEV mostraron los cambios más amplios, con un aumento del marcador de estrés metabólico PGK1 y un incremento gradual de la proteína inflamatoria CXCL10, así como de los marcadores de daño axonal y neuronal NEFH y NPY a lo largo del continuo de la enfermedad.
- Las ADEV presentaron un perfil más restringido, dominado por cambios en α-sinucleína fosforilada (pSNCA129), asociada con disfunción sináptica, y el marcador de estrés vascular FLT1.
- FLT1 en las ADEV, y CXCL10, NEFH, PGK1 y NPY en las NDEV, se correlacionaron significativamente con los biomarcadores plasmáticos de la EA, reforzando su relevancia biológica.
¿Por qué es importante?
Este trabajo es el primero en aplicar la tecnología NULISAseq a vesículas extracelulares específicas de tipo celular derivadas del cerebro. Captar lo que ocurre en el cerebro suele requerir pruebas invasivas como la punción lumbar, y en el plasma las señales de origen cerebral a menudo quedan tan diluidas que muchas pasan desapercibidas. Este trabajo demuestra que, aislando desde sangre las vesículas que liberan neuronas y células inflamatorias, esas señales se recuperan y, además, pueden atribuirse a un tipo celular concreto, algo que los biomarcadores plasmáticos actuales no siempre distinguen. Así, las BDEV complementan marcadores plasmáticos como pTau217, NfL o GFAP, ofreciendo una visión de qué células se están alterando y por qué vías, lo que puede ayudar a priorizar nuevas dianas terapéuticas y biomarcadores en el Alzheimer asociado al síndrome de Down.